高活性固體制劑生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用

更新時間：2023-07-20 點擊次數(shù)：7324

隨著醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多針對特殊病癥的特。效。藥在市場上被應(yīng)用，其中一部分特。效。藥具備高活性或高毒性的特征，在藥企生產(chǎn)過程中存在對人體造成危害的風(fēng)險，因此越來越多的藥企對制藥設(shè)備提出的高密閉生產(chǎn)的要求。

行業(yè)內(nèi)一般使用OEL值（Occupational Exposure Limit：職業(yè)接觸限值）來反映藥物在生產(chǎn)過程中，勞動者長期反復(fù)接觸，但對機(jī)體不引起急性或慢性有害健康的容許接觸水平，《中國制藥工業(yè)EHS指南（2016版）》將其按危險類別分為5個等級（即OEB1-OEB5），以此來界定相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備所需要使用的密閉措施以及應(yīng)達(dá)到的密閉條件。

為保護(hù)操作員工的人身安全，OEB3等級（OEL＜100μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過程中需要評估是否應(yīng)用高密閉生產(chǎn)，而OEB4（OEL＜10μg/m3）和OEB5（OEL＜1μg/m3）的藥物在生產(chǎn)過程中則必須要應(yīng)用高密閉的生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)。本文將介紹在固體制劑過程中常用的幾種生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)。

高密閉設(shè)備和技術(shù)介紹

隔離器配料站

▲隔離器

一般而言，高密閉產(chǎn)線的制藥配方中對人體無危害的物料占絕大部分，這些物料可以使用無塵投料站直接加到料斗里；而對人體有危害的物料，則需要在隔離器內(nèi)進(jìn)行拆袋、稱量和投料。

隔離器配置有進(jìn)風(fēng)機(jī)和排風(fēng)機(jī)，以實時調(diào)節(jié)工作腔室內(nèi)的壓力，在隔離器內(nèi)形成一個“微負(fù)壓”的狀態(tài)，以此與生產(chǎn)環(huán)境保持壓力階梯。隔離器的使用風(fēng)量較小，一般采用潔凈室內(nèi)取風(fēng)/排風(fēng)的方式進(jìn)行空氣交換，所以對過濾器的要求較高，通常會使用帶“Push-push”結(jié)構(gòu)的高效桶式過濾器。這種結(jié)構(gòu)的過濾器，可以通過簡單的操作在潔凈室內(nèi)更換過濾器，非常適合應(yīng)用于隔離器配料站這種風(fēng)量不大的設(shè)備上。

▲Push-push 過濾器

隔離器的操作面配有一個或多個采用氣囊密封的玻璃操作門，并根據(jù)客戶拆包、稱配、投料等要求配置多個操作手套，便于操作人員在隔離器外對內(nèi)部的設(shè)備和物料進(jìn)行安全操作。隔離器會在側(cè)面或者底部配置一個連續(xù)套袋裝置，或配置RTP（Rapid Transfer Ports：快速傳遞接口），用于在操作過程中轉(zhuǎn)移廢料/廢袋。

▲RTP閥

固體制劑生產(chǎn)中常用料斗周轉(zhuǎn)物料，所以需要在隔離器上配置剖分閥（也稱為SBV，αβ閥等），用于對接料斗，剖分閥通常安裝在隔離器下方。

隔離器技術(shù)不僅可以應(yīng)用在配料和投料上，還經(jīng)常被應(yīng)用于其他在生產(chǎn)過程中需要手動介入操作的高密閉設(shè)備上。

制粒設(shè)備

整粒濕法混合制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)、干式整粒機(jī)

▲迦南高密閉濕法制粒線

高密閉生產(chǎn)線中的工藝設(shè)備，在保證生產(chǎn)功能完整性的前提下，還需要考慮如何最。大。程。度降低生產(chǎn)全過程中有害物料的暴露量。

濕法制粒機(jī)

在條件允許的情況下，最。理。想的狀態(tài)是在隔離器內(nèi)完成配料后，直接將原料藥投入到濕法制粒機(jī)內(nèi)；這種方式對廠房的布局要求很高，所以出于適用性和密閉性的考慮，高密閉生產(chǎn)線上的濕法制粒機(jī)一般采用“料斗重力落料”的方式加料：在濕法制粒機(jī)靠近制粒缸體的側(cè)邊裝有一臺料斗提升加料機(jī)，提升料斗并與濕法制粒機(jī)缸蓋上的剖分閥對接，實現(xiàn)密閉加料。

▲濕法制粒加料剖分閥

濕法制粒機(jī)所有可能與接觸物料的活動部件，都需要采取相應(yīng)的密閉措施，例如缸體與缸蓋之間采用氣囊密封，主軸與制粒刀軸采用氣密封等。設(shè)備上的過濾器等需要與外界進(jìn)行空氣交換的部件，則需要連接至相應(yīng)的空氣處理系統(tǒng)（至少H13過濾等級）中，避免對人體有害的粉末暴露到生產(chǎn)環(huán)境中。

在濕法制粒機(jī)的生產(chǎn)過程中，因為攪拌主軸和制粒刀軸的氣密封機(jī)構(gòu)需要不斷往缸體內(nèi)通入壓縮空氣，即使有過濾器可以泄壓，缸內(nèi)仍然會處于一個相對正壓的狀態(tài)，導(dǎo)致物料暴露的風(fēng)險提高。為此，需要通過空氣處理系統(tǒng)的程序設(shè)計，使缸體內(nèi)在生產(chǎn)過程中保持“負(fù)壓”狀態(tài)，從而降低暴露風(fēng)險。

在保證生產(chǎn)過程中的高密閉性之外，還需要考慮清潔與維護(hù)時的安全性。為此，濕法制粒機(jī)內(nèi)部需提供足夠的清洗覆蓋面積，對設(shè)備內(nèi)與物料接觸的表面進(jìn)行在位清洗，難以完。全實現(xiàn)在位清洗的地方也需要保證完。全潤濕，為人工清洗提供安全的環(huán)境。

沸騰干燥機(jī)

從濕法制粒機(jī)到沸騰干燥機(jī)的物料轉(zhuǎn)移通過真空密閉上料的方式進(jìn)行，這是一種便捷又可靠的做法。

沸騰干燥機(jī)主機(jī)的各處需要在生產(chǎn)過程中保持密閉，各缸之間的密封方式建議采用“充氣密封”，配置相應(yīng)的監(jiān)測和報警系統(tǒng)，確保干燥過程的密封性。排風(fēng)系統(tǒng)需配備帶高效過濾器的除塵器，并應(yīng)用BIBO（Bag in bag out:袋進(jìn)袋出）技術(shù)，提供相對安全的維護(hù)和檢修環(huán)境。沸騰干燥機(jī)在生產(chǎn)過程中可能需要取樣，因此還要配備一個“密閉取樣裝置”，在取樣過程中也需要防止粉塵泄漏。與其他設(shè)備一樣，沸騰干燥機(jī)也需要配置可以覆蓋所有物料接觸面的在位清洗結(jié)構(gòu)。

高活性藥物通常具有較高的價值，在生產(chǎn)車間空間允許的情況下，沸騰干燥機(jī)可以配置“翻板出料”功能，以提高物料收得率。

▲BIBO 過濾器

干式整粒機(jī)

因為不能在生產(chǎn)過程中移出沸騰干燥機(jī)的物料倉，干燥完成的物料，可用真空上料機(jī)或耐負(fù)壓緩沖罐方式轉(zhuǎn)移到整粒機(jī)中。

整粒機(jī)的出料口需配置主動剖分閥，以與混合料斗上的被動剖分閥連接，物料經(jīng)過整粒后直接落入混合料斗。

整粒機(jī)上需要配置在位清洗系統(tǒng)，并且清洗系統(tǒng)需要保證不影響整粒過程；為保證排水過程的密閉性，整粒機(jī)需要額外配置一個適用于主動剖分閥的“排水裝置”，將清洗后的污水引至指。定的地漏中。

混合設(shè)備：料斗混合機(jī)

在高活性固體制劑過程中，需要最。大。程。度地減少物料在不同設(shè)備或容器內(nèi)的轉(zhuǎn)移過程，以盡可能減少粉塵暴露的環(huán)節(jié)。所以可以更換料斗的“料斗混合機(jī)”是最。適。合的混合機(jī)類型。

混合料斗需要配置1個（或2個）被動剖分閥，以實現(xiàn)與工藝設(shè)備的密閉對接和物料轉(zhuǎn)運(yùn)。配置1個剖分閥（進(jìn)/出料共用）在使用過程中需要頻繁翻轉(zhuǎn)料斗以接料或者出料；配置2個剖分閥（進(jìn)/出料各配1個）的方式，操作更方便，但成本會有所上升。

包衣設(shè)備

▲迦南BGZ系列高。端包衣機(jī)

應(yīng)用在高密閉生產(chǎn)線上的包衣機(jī)主要有幾個難點：設(shè)備高密閉、噴槍調(diào)節(jié)系統(tǒng)和在線取樣功能。

為保證生產(chǎn)過程的密閉性，包衣機(jī)的進(jìn)/出料系統(tǒng)需要考慮使用剖分閥；包衣機(jī)的所有視窗、檢修門和操作門，以及其他內(nèi)外連接部位均需要采取有效的密封措施；除此之外，相應(yīng)的安全檢測和連鎖報警等功能也需要完整配置，以增加設(shè)備的安全性。

包衣過程中的進(jìn)、排風(fēng)系統(tǒng)需要經(jīng)過高效過濾器處理，使最終排放的氣體不至于暴露過量的有害粉塵。在生產(chǎn)過程中不能打開包衣機(jī)的操作門，因此噴槍的霧化、高度和角度等參數(shù)都需要自動或遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)；或者額外給包衣機(jī)配置一個隔離器，但這種方式操作仍然有不便，特別是應(yīng)用在大型包衣機(jī)上時。因為同樣的原因，包衣機(jī)也需要配置一個“密閉取樣裝置”，以應(yīng)對生產(chǎn)過程中的取樣要求。

包衣機(jī)內(nèi)與物料接觸的零部件多、面積大，因此與常規(guī)包衣機(jī)相比，應(yīng)用于高密閉生產(chǎn)線的包衣機(jī)需要增加更多的清洗點，以使得清洗范圍可以覆蓋到任何一個物料可能殘留的部位。

▲包衣機(jī)的密閉進(jìn)料

高密閉制粒連線

▲迦南GL系列高密閉制粒連線

對于小規(guī)格的實驗型固體制劑線，還可以將所有工藝設(shè)備集成到一個大型隔離器內(nèi)，通過隔離器的密閉性和可操作性，實現(xiàn)高活性藥物的高密閉生產(chǎn)。

由于隔離器的空間、結(jié)構(gòu)和操作限制，隔離器內(nèi)的設(shè)備無法像普通的設(shè)備一樣使用，在設(shè)計這種類型的設(shè)備時，需要更多地考慮設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)性、布局的有效性和操作的便捷性，這就需要制藥裝備生產(chǎn)商對各種設(shè)備有深入的研究和探索。